Principali studi clinici

Elenco dei principali studi clinici relativi alla terapia con Warfarin abbinata al monitoraggio dell'azione anticoagulante.

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1. Accuracy of the point-of-care coagulometer CoaguChek XS in the hands of patients.

Nagler, M.; Raddatz-Muller, P; Schmid, P; Bachmann LM; Wuillemin, WA.

Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013; 11: 197.

Sintesi: Lo studio intitolato “Precisione del coagulometro CoaguChek XS per Point of Care utilizzato dai pazienti" ha esaminato il valore del Self-Testing nella gestione della terapia anticoagulante con utilizzo del CoaguChek XS.

I risultati hanno dimostrato che la precisione del Self-Testing del paziente eseguito con CoaguChek XS è adeguata per un impiego clinico nella gestione della terapia anticoagulante.

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2. Impact of a pharmacist-led warfarin self-management program on quality of life and anticoagulation control: a randomized trial.2

Verret L. et al

Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy; 2012 Oct;32(10):871-9

Sintesi: Lo studio VERRET è stato condotto per valutare la qualità di vita dei pazienti trattati con Warfarin che eseguono il Self-Testing e l'automonitoraggio della propria terapia anticoagulante, rispetto ai pazienti che si sottopongono ai controlli in un centro clinico.

Prima di prendere parte allo studio e a studio concluso, ai pazienti è stato chiesto di compilare un questionario sulla propria qualità di vita.  La qualità del controllo dell'azione anticoagulante è stata valutata utilizzando l'indice TTR (tempo in range terapeutico).  Trascorsi 4 mesi, il TTR è risultato leggermente più elevato nel gruppo PST (con Self-Testing) rispetto al gruppo di controllo.  Anche la soddisfazione del paziente rispetto al trattamento è risultata significativamente migliore nel gruppo con automonitoraggio rispetto al gruppo di controllo.

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2. Impact of Global Geographic Region on Time in Therapeutic Range on Warfarin Anticoagulant Therapy: Data From the ROCKET AF Clinical Trial3

Singer D.E., et al

J Am Heart Assoc. 2013; 2: e000067 originally published February 19, 201

Sintesi: Dallo studio è emerso che il TTR presenta differenze a seconda delle regioni geografiche.  La conclusione a cui sono giunti gli autori è che le differenze regionali nel TTR sono associate alla ridotta frequenza del controllo INR.  Più frequente è il controllo, più elevato è il TTR risultante.

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3. Validation of the international normalized ratio (INR) in a new point-of-care system designed for home monitoring of oral anticoagulation therapy.

Plesch W, van den Besselaar AM PH.

Int. Jnl. Lab. Hem. 2009, 31, 20–25.

Sintesi: Lo studio è stato condotto per confermare la correttezza dei risultati INR ottenuti con due lotti di strisce reattive prodotti ordinariamente, rispetto agli IRP (international reference preparations) rTF/95 e ERM-AD149. 

I risultati dello studio confermano la corretta calibrazione dei due lotti del sistema CoaguChek XS, dimostrano la validità del concetto di calibrazione e provano la precisione del sistema rispetto agli IRP. Le decisioni cliniche in merito alla TAO (terapia anticoagulante orale) possono essere prese con la massima affidabilità sulla base dei risultati INR forniti dal sistema.

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4. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (update on dabigatran): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.

Wann LS, Curtis AB, Ellenbogan KA, Estes DAM, Ezekowitz MD, Jackman WM, January CT, Lowe JE, Page RL, Slotwiner DJ, Stevenson WG and Tracy CM.

J Am Coll Cardiol 2011;57:1330-1337

Sintesi: Il Dabigatran è utile come alternativa al Warfarin per la prevenzione dell'ictus e della tromboembolia sistemica nei pazienti con FA da parossistica a permanente e fattori di rischio per ictus o embolizzazione sistemica che non hanno una protesi valvolare cardiaca o una valvulopatia emodinamicamente significativa, insufficienza renale grave (clearance della creatinina <15 mL/min) o epatopatia in stadio avanzato (coagulazione insufficiente alla baseline).

La selezione dei pazienti con FA e almeno 1 fattore di rischio aggiuntivo per ictus che potrebbero trarre beneficio dal Dabigatran rispetto al Warfarin deve partire dalla considerazione delle caratteristiche cliniche individuali, inclusa la capacità di assumere il dosaggio farmacologico due volte al giorno, la disponibilità di un programma di gestione degli anticoagulanti per sostenere il monitoraggio routinario dell'INR, le preferenze del paziente, i costi e altri fattori.

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5. Hospital budget implications of substituting dabigatran for warfarin in an anticoagulation service. Clin Appl Thromb Hemost.

Atay JK, Fiumara K, Piazza G, Fanikos J and Goldhaber SZ

Electronic version published August, 2011

Sintesi: L'obiettivo dello studio era quello di valutare le implicazioni del budget ospedaliero coinvolto nella sostituzione del Warfarin con Dabigatran nei pazienti arruolati in un servizio di terapia anticoagulante di ampia portata.
La sostituzione del Warfarin con Dabigatran è risultata in un aumento dei costi dovuto al costo del farmaco.

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6. Point of care international normalized ratio (INR) monitoring devices for patients on long-term oral anticoagulation therapy: an evidence-based analysis.

Medical Advisory Secretariat, Ontario Health Technology Assessment Series 2009; 9(12)

Sintesi: Eventi emorragici, eventi tromboembolici, mortalità generale, controllo dell'azione anticoagulante valutata per proporzione di tempo o valori nel range terapeutico, risultati riferiti dal paziente inclusi livello di soddisfazione, qualità di vita, compliance, accettabilità, convenienza.

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7. Results of the performance verification of the CoaguChek XS system.

Plesch W, Wolf T, Breitenbeck N, Dikkeschei LD, Cervero A ., Perez PL, van den Besselaar AM HP.

Thromb Res. 2008;123(2):381-9. 

Sintesi: La prima documentazione riportante uno studio di verifica delle prestazioni di un monitoraggio POC (Point-of-Care) per il controllo del PT (tempo di protrombina) secondo i requisiti indicati al capitolo 8 dello standard ISO 17593:2007 "Test in laboratori clinici e dispositivi medici diagnostici in vitro - Requisiti dei sistemi di monitoraggio in vitro per il Self-Testing della terapia anticoagulante orale". 

Il sistema ha dimostrato un elevato livello di affidabilità e accuratezza e un'imprecisione trascurabile nell'esame INR. Si può pertanto concludere che il sistema CoaguChek XS è conforme ai requisiti indicati nel capitolo 8 dello standard ISO 17593:2007.

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8. Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review.

Wan Y, Heneghan C, Perera R, Roberts N, Hollowell J, Glasziou P, Bankhead C and Xu Y.

Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2008;1:84-91

Sintesi: Fino al 2008, non c'è stato un esame sistematico del rapporto tra le misurazioni del valore INR (international normalized ratio) e la previsione di eventi avversi nei pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a terapia con anticoagulanti orali.

Nei pazienti FA che ricevono un trattamento anticoagulante attraverso somministrazione orale, il TTR e la percentuale INR compresa nel range impostato predicono con efficacia il controllo INR. I dati derivati da studi retrospettivi supportano l'uso del TTR per predire con precisione la riduzione di eventi avversi.

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9. Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis.

Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, Meats E and Glasziou P.

Lancet 2006;367:404-411

Sintesi: La meta-analisi pubblicata nel Lancet nel 2006 mostra la superiorità del Self-Testing (e, ancora meglio, dell'automonitoraggio) della coagulazione, rispetto al metodo tradizionale, o Usual Care. La riduzione dei decessi pari a un terzo e la riduzione di eventi tromboembolici pari al 55% (nessun aumento di emorragie) sono i benefici clinici più evidenti.

Si sono identificati 14 studi randomizzati sull'automonitoraggio: le stime hanno dimostrato significative riduzioni di eventi tromboembolici (odds ratio 0•45, 95% CI 0•30–0•68), mortalità generale (0•61, 0•38–0•98) ed emorragie maggiori (0•65, 0•42–0•99). Gli studi condotti sulla combinazione di automonitoraggio e autoregolazione della terapia hanno dimostrato significative riduzioni di eventi tromboembolici (0•27, 0•12–0•59) e morte (0•37, 0•16–0•85), ma non di emorragie maggiori (0•93, 0•42-2•05). Nessuna differenza è stata riscontrata relativamente ad emorragie minori. 11 studi hanno riportato miglioramenti nella proporzione media degli INR nel range impostato.

L'automonitoraggio migliora la qualità della terapia di anticoagulazione orale. I pazienti capaci di effettuare sia l'automonitoraggio che l'autoregolazione della terapia mostrano meno eventi tromboembolici e un tasso di mortalità più basso rispetto a quelli che si limitano al solo automonitoraggio. Tuttavia, l'automonitoraggio non è fattibile per tutti i pazienti e richiede l'identificazione e la formazione di candidati idonei.

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10. Comparing Self-Management of Oral Anticoagulant Therapy with Clinic Management- A Randomized Trial

Barbara Menendez-Jandula; Juan Carlos Souto; Arturo Oliver; Isabel Montserrat; Mireia Quintana; Ignasi Gich; Xavier Bonfill; and Jordi Fontcuberta.

Ann Intern Med. 2005; 142:1-10¨

Sintesi: Studio prospettico randomizzato controllato da un unico centro per confrontare i risultati clinici derivanti dall'automonitoraggio del paziente (PSM) e dalla gestione tradizionale della terapia (CM).

Esito: Rispetto ai centri di vigilanza specializzati (CSA), il PSM della TAO riduce l'incidenza delle complicanze maggiori, delle emorragie minori e la possibile mortalità.

Metodologia: Sono stati randomizzati 737 pazienti con differenti indicazioni per TAO. Il gruppo PSM ha ricevuto istruzioni semplici su come utilizzare un coagulometro portatile e regolare settimanalmente il dosaggio della TAO. Il gruppo CM ha ricevuto il trattamento usuale (Usual Care) nel nostro CSA con controlli INR mensili e con gestione della terapia da parte di ematologi professionisti.

Risultati & Benefici: Il PSM della TAO ha dimostrato risultati migliori rispetto al CM eseguito da medici specializzati:

La percentuale dei valori INR inclusi nel range del gruppo PSM è risultata significativamente maggiore rispetto al gruppo sottoposto al CM (58,1% vs. 54,0%) nell'analisi ITT (Intention-to-treat).

Tendenza alla riduzione di mortalità (CM: 4,3%; PSM: 1,7%): Nel gruppo CM, 3 dei 15 decessi erano associati direttamente alla TAO. Nel gruppo PSM, 6 pazienti sono deceduti ma nessun decesso era associato alla TAO.

Riduzione della mortalità del 60%

Un'ampia percentuale di pazienti si è candidata per utilizzare il modello PSM, perché l'età avanzata e il basso livello culturale non sembrano rappresentare inconvenienti di peso. Un modello ideale per la gestione della terapia dovrebbe essere il PSM con il supporto specialistico di un ACC per quanti più pazienti possibile.

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11. Patient preferences for capillary vs. venous INR determination in an anticoagulation clinic: a randomized controlled trial.

Woods, K., Douketis, J.D., Schnurr, T., Kinnon, K., Powers, P. et al. (2004).

Thromb Res 114(3), 161-165.

Sintesi: Sebbene studi precedenti suggeriscano che il monitoraggio dell'indice INR tramite prelievo del sangue capillare sia rapido e affidabile, non si è svolta alcuna indagine sulle preferenze dei pazienti rispetto alla tecnica di prelievo di sangue venoso.

I riscontri supportano l'uso routinario di test su sangue capillare con utilizzo di un monitor portatile, per la gestione dei pazienti in centri ambulatoriali per l'anticoagulazione.

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INR self-management permits lower anticoagulation levels after mechanical heart valve replacement.

Koertke H, et al.

Circulation. 2003; 108 Suppl 1: II75-78.

Sintesi: L'automisurazione riduce il rischio di sanguinamento. Lo studio ESCAT dimostra i vantaggi dell'automonitoraggio della coagulazione

L'automonitoraggio dei valori di coagulazione congiuntamente ad un valore INR quanto più basso possibile riduce il rischio di sanguinamento, senza aumentare il rischio di trombosi. Questo consente ai pazienti con valvola cardiaca meccanica di raggiungere tassi di complicanze bassi quanto quelli di un gruppo di confronto non sottoposto a terapia anticoagulante. Lo studio ESCAT (Early Self Controlled Anticoagulation Trial) lo dimostra. Si tratta di un ampio studio empirico, in cui circa 1820 pazienti con protesi valvolare cardiaca hanno regolato la propria terapia anticoagulante attraverso i valori INR ottenuti con test del sangue.

Il grado di coagulazione è determinato dalla misurazione del valore INR (International Normalized Ratio). Quando i valori di un individuo sono al di sopra o al di sotto del suo range terapeutico, il dosaggio della terapia anticoagulante orale va regolato. I pazienti con valvola cardiaca meccanica mirano ad un valore INR compreso tra 2,5 e 4,5. Valori > 3,5 INR indicano una maggiore trombogenicità. La metodologia tradizionale prevede che il medico generico segua il monitoraggio INR e la regolazione della terapia.

Lo studio ESCAT I condotto su pazienti con valvola cardiaca meccanica ha dimostrato che una maggiore affidabilità della terapia potrebbe essere raggiunta attraverso l'automonitoraggio dell'indice INR utilizzando un dispositivo di controllo della coagulazione e l'autoregolazione del dosaggio terapeutico da parte del paziente. L'80% del gruppo con automonitoraggio è riuscito a mantenere a lungo termine i valori INR entro il range terapeutico. Per il gruppo di controllo monitorato dai dottori il tasso è stato del solo 65%.

Lo studio ESCAT II di follow up era volto ad indagare come la regolazione del dosaggio in modo da ottenere un INR quanto più basso possibile, potesse favorire l'ulteriore riduzione del rischio di sanguinamento. "I risultati iniziali erano assolutamente promettenti", ha affermato soddisfatto il prof. Reiner Körfer contentedly, Director of the Clinic for Thorax and Cardiovascular Surgery of the Heart and Diabetes Center of NRW in Bad Oeynhausen, Germania, nonché uno degli autori dello studio. "La regolazione della terapia su un INR basso e l misurazione dell'indice INR da parte del paziente stesso hanno consentito di raggiungere un significativa riduzione del rischio di sanguinamento, senza aumentare il pericolo di una tromboembolia".

Allo studio hanno preso parte due gruppi, rispettivamente di 910 e 908 pazienti. Un gruppo aveva il valore INR impostato da 2,5 a 4,5 (gruppo convenzionale), l'altro aveva i valori da 1,8 a 2,8 per le valvole aortiche, o i valori da 2,5 a 3,5 INR per le valvole mitrali (gruppo a basso dosaggio). Entrambi i gruppi erano stati addestrati per eseguire l'automonitoraggio della propria coagulazione e avevano ricevuto il sistema di controllo CoaguChek S (predecessore del CoaguChek XS). "Secondo i risultati ad interim di cui disponiamo, il 72 % del Gruppo a Basso Dosaggio e il 74,4% del Gruppo Convenzionale sono stati in grado di mantenere i valori INR nel range terapeutico", ha osservato Körfer.

Dati particolarmente incoraggianti: 13 complicanze emorragiche verificatesi nel gruppo tradizionale, contro solo 6 nel gruppo con indice INR basso, e solo 3 eventi tromboembolici in entrambi i gruppi. "Il rischio di sanguinamento relativo è così dell'1,6% più basso", ha affermato Körfer, sintetizzando i benefici di un valore INR basso. "Tuttavia, la cosa funziona se si riesce a mantenere a lungo termine questo valore in un range terapeutico molto più limitato e basso - e ciò può essere realizzato con maggiore affidabilità attraverso l'automonitoraggio di pazienti bene addestrati".

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12. Comparison of the quality of oral anticoagulant therapy through patient self-management versus management by specialised anticoagulation clinics in the Netherlands.

Gadisseur APA, Breukink – Engbers WGM, van der Meer FJM, Rosendaal FR.

Thromb Haemost 2001; 86(Suppl): Abst # OC 161.

Sintesi: In questo studio randomizzato a cui hanno partecipato 2 CSA olandesi, 341 pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni e sottoposti a TAO a lungo termine sono stati suddivisi in 4 gruppi: un gruppo di pazienti già sottoposto a trattamento tradizionale e non addestrato per l'automonitoraggio; un gruppo di pazienti trattati in modo tradizionale ma addestrati per l'automonitoraggio; un gruppo sottoposto a sorveglianza settimanale presso un CSA in cui i valori INR venivano misurati da pazienti addestrati; e un gruppo di pazienti che eseguivano l'automonitoraggio su base settimanale. Si è seguita una procedura di randomizzazione in 2 fasi: una randomizzazione con disegno di Zelen è stata effettuata per distribuire i pazienti (senza informarli) nel gruppo di trattamento esistente o in un gruppo di addestramento per l'automonitoraggio; successivamente, i pazienti addestrati sono stati randomizzati per l'inserimento negli altri 3 gruppi di studio.

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13. Additional information from the GELIA database: analysis of benefit from self-management of oral anticoagulation (GELIA 6)

Preiss M, Bernet F, Zerkowski HR.

Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Suppl Q): Q 50– Q 53.

Sintesi: GELIA (German Experience with Low Intensity Anticoagulation) è uno studio multicentrico condotto in parallelo in 29 centri in Germania. Lo scopo dello studio Gelia 6 era quello di accertare qual forma di monitoraggio della TAO fosse più vantaggioso per il paziente. In una fase iniziale, 355 pazienti sono stati sorvegliati dai medici di famiglia e quindi trasferiti all'automonitoraggio. I valori INR e la capacità del paziente di rimanere nel proprio range terapeutico sono stati misurati per tutti i pazienti prima soggetti alla supervisione del medico familiare, e successivamente passati all'automonitoraggio. Il passaggio dal medico di famiglia all'automonitoraggio ha evidenziato i significativi benefici sperimentati dal paziente (11 % in più dei valori INR compresi nel range terapeutico). In più, si è riscontrata la chiara tendenza a un numero minore di complicanze. L'automonitoraggio del paziente migliora i risultati clinici individuali. Porta ad un controllo più coerente e regolare, favorendo il mantenimento dei valori impostati.

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14. Self-management of oral anticoagulation

Levi M, Büller H.

Lancet, Vol 356, July 8, 2000; 97 – 102

Sintesi: 50 pazienti riceventi una terapia anticoagulante orale a lungo termine sono stati inclusi in uno studio condotto dal dott. Dr. Marcel Levi presso l'Academic Medical Centre di Amsterdam. I pazienti sono stati assegnati a 2 gruppi su base random. Un gruppo ha eseguito l'automonitoraggio del proprio trattamento, l'altro è stato sorvegliato presso un struttura ospedaliera. Dopo 3 mesi, si sono invertiti i gruppi. L'INR è stato misurato a intervalli da 1 a 2 settimane, senza che fosse conosciuto il metodo utilizzato dal paziente. Nel complesso, non vi era alcuna differenza significativa tra i due metodi. La percentuale di pazienti che riusciva a rimanere nel proprio range era più elevata nel gruppo che eseguiva l'automonitoraggio, rispetto al gruppo di riferimento.

Dai sondaggi sul livello di soddisfazione dei pazienti è emerso che i pazienti con automonitoraggio ritenevano di avere una qualità di vita migliore.

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15. Clinical outcome of self-management of oral anticoagulation in patients with atrial fibrillation or deep vein thrombosis.

Heidinger KS, Bernardo A, Taborski U, Müller – Berghaus G.

Thromb Res 2000; 98: 287 - 293.

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16. A structured teaching and self-management program for patients receiving oral anticoagulation: a randomized controlled trial

Sawicki T., et al

JAMA, January 13, 1999 – Vol 28 1, No. 2

Uno studio diretto dal dott. Peter T. Sawicki del Düsseldorf University Hospital e pubblicato nel 1999 su JAMA (Journal of the American Medical Association) ha concluso che i programmi di training sull'automonitoraggio della terapia anticoagulante consentono di migliorare la precisione diagnostica e quindi la qualità di vita.

Un totale di 179 pazienti riceventi una TAO a luno termine è stato incluso nello studio condotto in 5 centri in Germania. I pazienti sono stati assegnati a 2 gruppi. Un gruppo ha preso parte al programma di training sull'automonitoraggio SPOG (imparando a misurare il valore INR e a regolare di conseguenza il dosaggio terapeutico) e si è successivamente autogestito, mentre il gruppo di controllo ha continuato a sottoporsi alla tradizionale sorveglianza medica.

Dopo 3 e 6 mesi, le deviazioni nei valori INR / Quick misurati rispetto ai valori target apparivano di gran lunga minori nel gruppo con automonitoraggio, rispetto al gruppo di controllo. Inoltre, le letture rientravano più frequentemente nel range terapeutico ottimale.

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17. Optimization of long-term anticoagulation through patient self-management

Bernardo A.

Z Kardiol. 1998;87 Suppl 4:75-81.

Tra i mesi di agosto 1986 e dicembre 1996, 1.244 pazienti sono stati istruiti in merito all'automonitoraggio della terapia anticoagulante, presso l'Herz – Kreislauf – Klinik in Bad Berleburg. Un team diretto dalla dott.ssa Angelika Bernardo ha indagato i vantaggi di questo corso formativo, relativamente alla capacità del paziente di rimanere nel range terapeutico e alle complicanze sperimentate. Su 1.244 pazienti, 387 sono stati oggetto di uno studio di follow up relativo ai valori automonitorati. I risultati sono stati convincenti: Nei controlli dell'anticoagulazione settimanali, l'81,5 % dei valori automonitorati rientravano nel range terapeutico e solo il 18,5% ne restava fuori. Il tasso di complicanze era pari allo 0,33 % annuo per emorragie e allo 0,25 % annuo per eventi tromboembolici. I risultati dimostrano che i pazienti possono essere istruiti per effettuare l'automonitoraggio ad un costo ragionevole, consentendo loro di farlo a lungo termine con un buon margine di affidabilità. La partecipazione attiva dei pazienti al trattamento li aiuta a supportare una terapia anticoagulante a lungo termine e ad evitare complicanze potenzialmente letali. Si può assumere che l'automonitoraggio della terapia anticoagulante abbassi il rischio emorragico e tromboembolico, migliorando al contempo la prognosi e la qualità di vita.

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18. Experience with Patient Self- Management of Oral Anticoagulation. (Conference Session)

Bernardo A .Post J.

Thromb Thromboly 1996; 2: 321 – 325.

Sintesi: La terapia anticoagulante orale a lungo termine richiede un attento monitoraggio dei pazienti al fine di ottimizzare i risultati e limitare le complicanze emorragiche e tromboemboliche del trattamento. Per questo motivo, ci si aspetta che qualsiasi miglioramento nel controllo e nella gestione del trattamento anticoagulante abbia conseguenze di ampia portata, quanto a maggiore longevità e riduzione delle complicanze nei pazienti sottoposti a tale terapia dopo un intervento chirurgico alle valvole cardiache. Poiché un mezzo interessante per migliorare la gestione dell'anticoagulante è quello di responsabilizzare il paziente, un programma apposito è stato progettato per incoraggiare i pazienti ad assumere un ruolo attivo nel monitorare il proprio tempo di protrombina (PT) e gestire la propria terapia anticoagulante orale. Nel periodo compreso tra il mese di agosto 1986 e il mese di febbraio 1992, 600 pazienti che necessitavano di trattamento anticoagulante a lungo termine dopo la sostituzione della valvola cardiaca sono stati addestrati per l'automisurazione del proprio PT presso il Cardiac Rehabilitation Center (Herz-Krauslauf-Klinik, Bad Berleburg, Germania) e per l'automonitoraggio della terapia: 216 pazienti potevano essere seguiti riguardo all'autodeterminazione del tempo di protrombina. Una percentuale dell'83,1% delle determinazioni PT (n=12.306 misurazioni) eseguite dal paziente è rientrata nel range target. Negli anni in cui si è svolto lo studio, nessuna complicanza emorragica o tromboembolica maggiore è stata riscontrata nei 205 pazienti che eseguivano l'automonitoraggio PT e l'autogestione della terapia anticoagulante.

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